Un reloj interrumpido es un indicador temprano de la enfermedad neurodegenerativa

Aunque tu cuerpo puede lamentar los muchos efectos incómodos del jet lag, tu cerebro puede estar agradeciéndole por ese viaje en una zona de tiempo diferente. En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad Northwestern, Estados Unidos, indujeron jet lag en un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Huntington y encontraron que el jet lag protegía las neuronas de modelos experimentales.

Después, el equipo identificó y probó un gen controlado por el reloj circadiano que, cuando se reduce, también protege al cerebro de la enfermedad. Los hallazgos, publicados en la revista ‘Cell Reports’, revelan posibles nuevas vías de tratamiento para retardar la progresión o prevenir las enfermedades neurodegenerativas.

“Parece contradictorio, pero demostramos que un poco de estrés es bueno”, afirma el director de la investigación, el doctor Ravi Allada, de Northwestern, experto en ritmos circadianos. “Manipulamos sutilmente el reloj circadiano, y esa tensión parece ser neuroprotectora”, añade Allada, presidente del Departamento de Neurobiología de la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg de Northwestern.

Los pacientes con enfermedades neurodegenerativas a menudo experimentan trastornos profundos en sus ritmos circadianos o ciclos de sueño y vigilia. Pueden dormir más de lo habitual o perder la capacidad de permanecer dormidos, lo cual puede provocar vagabundeo nocturno, aumento de la agitación, estrés general y disminución de la calidad de vida.

“Hace tiempo que sabemos que un reloj interrumpido es un indicador temprano de la enfermedad neurodegenerativa –afirma Allada–. En muchos casos, la interrupción del sueño precede a cualquier otro síntoma. Pero no sabíamos si la interrupción circadiana es una causa de la enfermedad o una consecuencia de la enfermedad”.

Para investigar esta pregunta, Allada empleó el modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Huntington, un organismo modelo bien estudiado para los ritmos circadianos y las enfermedades neurodegenerativas. Aunque las moscas de la fruta pueden parecer completamente diferentes de los humanos, las neuronas que gobiernan los ciclos de sueño y vigilia de las moscas son sorprendentemente similares a las de los humanos.

Las moscas de la fruta que tienen el gen Huntington mutante también muestran síntomas similares a los humanos con la enfermedad: vida útil reducida, déficits motores, neurodegeneración, ritmos circadianos alterados y una acumulación de proteínas enfermas en el cerebro, que se agregan y hacen que las neuronas mueran.

“Normalmente, las moscas de la fruta se despiertan, se ponen muy activas, luego se van a dormir y se vuelven inactivas –explica Allada–. Es un patrón de 24 horas. En el modelo de Huntington, no hay ritmo. Las moscas se despiertan y se duermen todo el tiempo”.

Un gen controlado por el reloj circadiano es responsable del plegamiento de proteínas

El equipo de Allada alteró los ritmos circadianos de las moscas de dos maneras diferentes. Para un grupo de moscas, los científicos alteraron el entorno de las moscas cambiando el tiempo diario de los ciclos de luz-oscuridad. Esta manipulación hizo que las moscas vivieran un día de 20 horas en lugar de un día de 24 horas. Y para otro grupo de moscas, los investigadores mutaron un gen que es bien conocido por controlar el reloj circadiano interno.

“Básicamente, les dimos a las moscas jet lag por cada día de sus vidas –dice Allada–. Es como viajar cuatro horas al este todos los días”. En ambos casos, las proteínas mutantes de la enfermedad de Huntington agregaron cada vez menos neuronas muertas. Allada, que esperaba que el jet lag infligiera aún más daño al cerebro, se sorprendió. “Nos habíamos preguntado si el reloj jugaba un papel en la enfermedad –cuenta–. Resultó que el reloj era importante, pero de una manera que no predecimos”.

Allada y su equipo estaban tan fascinados por el resultado que llevaron el estudio un paso más allá y decidieron analizar docenas de genes controlados por el reloj para identificar uno que también podría proteger al cerebro contra las enfermedades neurodegenerativas.

El equipo se centró en un gen que codifica la “proteína organizadora del choque térmico” (hop, por sus siglas en inglés). No solo hop está controlado por el reloj circadiano del cuerpo, sino que el gen también es responsable del plegamiento de proteínas. Debido a que las proteínas mal plegadas pueden provocar muchas enfermedades neurodegenerativas diferentes, Allada pensó que el lúpulo era un objetivo interesante.

Este científico y su equipo derribaron el gen del lúpulo en las moscas con la proteína que causa la enfermedad de Huntington y, nuevamente, se sorprendieron. Tumbar el gen restauró los arrítmicos relojes circadianos de las moscas, redujo la agregación de proteínas enfermas en el cerebro y disminuyó el número de neuronas muertas por esas proteínas.

“Pensamos que inhibir este gen que ayuda a las proteínas a plegarse adecuadamente empeoraría las cosas, pero mejoraron –resume Allada–. Otra vez muestra que un poco de estrés es probablemente bueno”. Ahora, Allada planea probar este método en un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Alzheimer, ya que cree que dirigirse y derribar el gen hop podría ser una intervención temprana para disminuir la progresión de varias enfermedades neurodegenerativas.